癌症免疫療法的新進展(一)
賴基銘主任醫師/中心負責人 萬芳醫院癌症中心顧問 ∕ 教授 台灣癌症基金會執行長
癌症免疫療法早在100多年前就已經開始，當時發現某一類細菌的細胞壁可以激發人體的免疫系統，進而清除癌細胞，達到治療的效果，但僅限於某些癌症及特殊細菌。在1950年前後也曾因而衍生細菌疫苗來治療癌症，但因效果無法預期，之後就一直停滯不前。在1970年代也發現一些細胞激素，包括白介素II(IL-2)及干擾素(IFN)等，可以用來治療黑色素瘤及腎細胞癌，但只有一定比例的病人（小於20％）可以達到客觀的療效，且副作用太大，無法持續發展。 隨後陸續有科學家使用滅活的癌細胞或截取腫瘤組織當作疫苗，來激活病人的T細胞，但效果有限，即使配合使用樹突細胞（Dendritic Cell , DC）來強化T細胞的活性，仍停留在發展階段，迄今並未廣泛的應用。
免疫療法之免疫檢查點抑制劑與CAR-T
近年來，癌症免疫療法有了很重大的突破，主要是發現腫瘤細胞會麻痺而煞住人體的免疫T細胞，如果能發展特殊抗體來解除被煞住的T細胞，並重新活化它，如目前最熱門的對抗T細胞上的PD-1或癌細胞上的PD-L1受體的抗體，
又稱免疫檢查點抑制劑，分別以這些抗體去結合這些受體，則被煞住而失能的T細胞會因而再度活化，就像解除煞車一樣，這就是目前免疫抗體之所以成功的最大關鍵，嶄新的免疫療法因而應運而生，在臨床上取得重大的突破，2013年科學期刊將這項成就視為人類癌症免疫療法的新里程碑。同時期另一項重大的突破是創造了修飾T細胞受體的基因，使T細胞產生特殊的蛋白受體，去認知癌細胞上表達的抗原，因此產生專一的殺傷力，這就是CAR-T。目前已經成功應用在B細胞淋巴瘤及急性淋巴球白血病。
免疫細胞療法的運用
癌症免疫細胞療法，包括自然殺手細胞（NK cell）、細胞激素誘導殺手細胞（CIK）、樹突細胞活化的T細胞 （DC-CIK）。目前從周邊血液鑑定、分離並擴增自然殺手細胞已不再困難，這是多年來技術累積的推陳出新；一般經過固定程序的培養，添加各種不同的細胞激素，加以培養擴增，約14~17天都可以達到20、30億甚至到100億的細胞，再加以回輸，有些再合併化學治療、放射治療或全身熱療，都可以達到一定療效的改善，就現階段的技術而言是可行且安全的，目前最關鍵的技術是要能培養出最多、最純的NK細胞及NK T細胞。 此外，T細胞可以被細胞激素所擴增，再配合腫瘤抗原或人工胜肽的刺激及調教，可以變成殺傷力很強的CIK細胞，來提高最大的療效。另外，我們也可以找出腫瘤微環境浸潤的T淋巴球 （TIL），這些淋巴球等於是兵臨城下的前線作戰的殺手，若加以分離及擴增至百億以上的數目，再一次回輸進入血液循環，在臨床上很多實體瘤已證實有效。
免疫療法採合併治療可提升治療效果
免疫細胞療法所提供的NK細胞、CIK細胞、 DC/DC-CIK細胞及TIL細胞，就像調教的各種武裝部隊，形成人海戰術去攻擊癌細胞，如果結合免疫檢查點抑制劑（anti-PD1, anti-PDL1），等於被煞住才解放的T細胞，又獲得大量活化的T細胞的奧援，大大強化了免疫治療效果。由於免疫檢查點抑制劑的療效，雖然已被印證在黑色素瘤、非小細胞、肺癌、膀胱癌、口腔癌、腎細胞癌、胃癌及肝癌是有一定的療效，但其有效性平均在15~25%之間，如果審慎選擇PD-L1高表達或突變量大（mutation load）的癌細胞，或合併化療、放療，以增加新抗原（neo-antigen）的產生，或合併大量免疫細胞輸注，來強化整體的作戰力，都可達更高的治療效果，可以說合併療法是癌症免疫療法的明日之星，未來癌症免疫治療將更多采多姿。
